時(shí)隔五年，新版中國(guó)藥典再次面世，激發(fā)了業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注。此次改版最大的變化是輔料，不僅輔料和附錄單獨(dú)成部，而且數(shù)量大增，這其中傳遞了什么信息呢？
前所未有：
輔料質(zhì)控受重視數(shù)量大增
我們知道，用于預(yù)防、治療和診斷疾病的藥品，指的是含有原料藥的各種藥劑。任何原料藥要提供臨床使用，必須制成各種不同劑型的藥物制劑，而制劑的制備除原料藥外，還需要加入一些有助于制劑成型、穩(wěn)定、增溶、助溶、緩釋等不同功能和作用的輔料，這些輔料絕大多數(shù)本身無(wú)醫(yī)療防治價(jià)值，卻是制造、調(diào)配藥物制劑必不可少的輔助材料。
近年來(lái)，隨著人們不斷追求療效更好、毒副作用更小、質(zhì)量更穩(wěn)定、服用及攜帶更方便的藥物制劑，藥物輔料的研發(fā)也成為市場(chǎng)熱點(diǎn)。雖然藥物制劑的好壞與生產(chǎn)技術(shù)、設(shè)備、制備工藝、全面質(zhì)量管理有關(guān)，但輔料質(zhì)量的優(yōu)劣、所選輔料配方的科學(xué)性和合理性等，都會(huì)直接影響制劑的質(zhì)量，進(jìn)而影響藥品的療效。新劑型、新制劑的開(kāi)發(fā)需要不斷開(kāi)發(fā)新輔料，而新輔料的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，又不斷推進(jìn)新劑型、新制劑的發(fā)展，它們是互相依存、互相促進(jìn)的關(guān)系。
2015版中國(guó)藥典新增了129個(gè)新輔料品種。除常規(guī)劑型常用輔料大增外，也不難發(fā)現(xiàn)乙交酯丙交酯共聚物這樣用于創(chuàng)新劑型的常用輔料，以及一些諸如可壓性蔗糖等用于干法壓片常用的輔料，可謂惠及制劑所用輔料的方方面面。
一直以來(lái)，輔料被視為惰性物質(zhì)，沒(méi)有引起藥品生產(chǎn)企業(yè)甚至監(jiān)管部門(mén)的重視，相關(guān)安全事故頻出，比如“齊二藥事件”、“毒膠囊事件”等。因此，為保證藥品的有效和安全，把藥用輔料放到與藥品的活性成分同等重要的地位十分必要。
與時(shí)俱進(jìn)：
注射級(jí)與創(chuàng)新劑型輔料
一般來(lái)說(shuō)，如果以藥物安全風(fēng)險(xiǎn)作為評(píng)估條件，那么血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)疑是高風(fēng)險(xiǎn)品種，也是監(jiān)管部門(mén)最關(guān)注的領(lǐng)域。我國(guó)是一個(gè)注射劑使用體量大國(guó)，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)城市公立醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，相比于其他劑型，不論中藥還是化藥，注射劑的銷(xiāo)量都名列前茅，僅以2014年為計(jì)，化藥類(lèi)占比超過(guò)6成，中藥類(lèi)占比近4成。
注射劑因劑型的特殊性避過(guò)了肝腸循環(huán)，直接進(jìn)入人體組織、血管或器官內(nèi)。雖然起效快等是其優(yōu)點(diǎn)，但安全性也是個(gè)大問(wèn)題。既然國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的注射劑體量如此龐大，那么在藥用輔料中安全風(fēng)險(xiǎn)較高的注射用藥用輔料自然引人注目。
我們注意到，2010年版藥典收載的供注射用輔料僅有品種為注射用甘油，而2015年藥典將注射級(jí)別的輔料大增至13個(gè)，其中新增者有12個(gè)之多，這對(duì)規(guī)范國(guó)內(nèi)龐大的注射劑市場(chǎng)意義重大。
從表1中可以觀察到，用于特殊的創(chuàng)新劑型的注射級(jí)藥用輔料有所增加。近年來(lái)，隨著科技的不斷發(fā)展，脂質(zhì)體、微囊、微球等創(chuàng)新注射劑越來(lái)越受到市場(chǎng)的熱捧，可生物降解并可生物吸收的輔料材料更是受到青睞，并得以廣泛的應(yīng)用，如上述乙交酯丙交酯共聚物就是其中之一，它們常用于注射與植入劑型，可在體內(nèi)降解。而因?yàn)楣簿蹠r(shí)比例不同，它們?cè)隗w內(nèi)的降解時(shí)間也有差別，因而可以制備出多種釋放時(shí)間的長(zhǎng)效制劑。用于治療晚期前列腺癌的重磅藥亮丙瑞林注射劑正是采用該輔料作為藥物載體，從而達(dá)到了長(zhǎng)效目的，患者只需每4周注射一次即可達(dá)到治療效果，增加了病人的順應(yīng)性。
近年來(lái)，注射用脂質(zhì)體大行其道，由于脂質(zhì)體具有生物體內(nèi)降解、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性，并具靶向性等特點(diǎn)，脂質(zhì)體類(lèi)制劑愈加受到市場(chǎng)重視。脂質(zhì)體制劑的主要輔料是磷脂，大豆磷脂和蛋黃卵磷脂都屬于此類(lèi)，它們因來(lái)源和純化程度不同而分類(lèi)，大豆磷脂包含21%的磷脂酰膽堿、22%的磷脂酰乙醇胺和19%的磷脂酰肌醇，而蛋黃磷脂包含69%的磷脂酰膽堿和24%的磷脂酰乙醇胺。市場(chǎng)上用于治療卵巢癌等癌癥的注射用紫杉醇脂質(zhì)體就是其代表產(chǎn)品，該產(chǎn)品因其良好的療效，市場(chǎng)認(rèn)可度也很高。
用心良苦：
公布注射用吐溫80標(biāo)準(zhǔn)
任何事情都存在兩面性，注射劑在臨床應(yīng)用時(shí)，因其直接進(jìn)入體內(nèi)，并且吸收快、作用迅速，一旦輔料出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題，就會(huì)迅速對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不可逆的損傷，危害程度很大。
事實(shí)上，中藥注射劑由于成分復(fù)雜，在制備工藝中加入吐溫80是很平常的事情。但是，由于吐溫80一直沒(méi)有注射級(jí)別的藥典標(biāo)準(zhǔn)，只有企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，一些不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)钠髽I(yè)有時(shí)會(huì)采用口服標(biāo)準(zhǔn)的吐溫80來(lái)做注射劑的增溶劑，當(dāng)臨床長(zhǎng)時(shí)間或超劑量使用時(shí)，就有可能出現(xiàn)溶血等嚴(yán)重的副作用。
2014年，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上中藥注射劑雖然品種數(shù)量只占15.7%，但銷(xiāo)量卻占到近四成，再次提醒我們注意中藥注射劑中常用的增溶劑等輔料的安全性。
曾有人做過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，部頒中藥標(biāo)準(zhǔn)中收載的中藥注射劑制劑工藝中，注明添加吐溫80者有34種，其中吐溫80含量超過(guò)0.5%就超過(guò)半數(shù)。由于吐溫80生產(chǎn)中原料植物油脂成分差異和生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，導(dǎo)致不同產(chǎn)地生產(chǎn)的注射用吐溫80的物理化學(xué)性能和純度均存在一定的差異，由此也給中藥注射劑帶來(lái)了巨大的安全隱患。
曾幾何時(shí)，CDE發(fā)布眾多關(guān)于注射劑中使用吐溫80的相關(guān)指導(dǎo)意見(jiàn)、建議及解答，如2004年“對(duì)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)注射劑局部給藥安全性試驗(yàn)相關(guān)問(wèn)題的思考”，2005年“難溶性藥物開(kāi)發(fā)為粉針劑中幾個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題”及“注射劑中輔料選擇應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題”等。文中對(duì)當(dāng)時(shí)還只有口服藥典標(biāo)準(zhǔn)的吐溫80用于注射劑提出了諸多建議，建議口服吐溫80用于注射劑時(shí)先需精制，并結(jié)合日本、歐洲及英國(guó)藥典的相關(guān)要求制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)對(duì)有關(guān)物質(zhì)、溶劑殘留等做了相應(yīng)的指導(dǎo)。
不得不說(shuō)此乃用心良苦，此次藥典公布注射用吐溫80的標(biāo)準(zhǔn)，大大有利于難溶性藥物及中藥注射劑的規(guī)范，進(jìn)而提升我國(guó)龐大的注射劑市場(chǎng)的整體安全性。
雖然有人認(rèn)為2015版藥典整體來(lái)說(shuō)有提升、少創(chuàng)新，但筆者認(rèn)為最起碼在輔料這個(gè)層面上，藥典委員會(huì)考慮得較為全面，并針對(duì)我國(guó)注射劑用量大的實(shí)情，對(duì)注射用輔料做了大幅調(diào)整，并兼顧創(chuàng)新劑型的潮流方向，因而意義重大。